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老齡鼠:哇塞,我腦子“進水”了,卻變聰明了!

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發表時間:2023-06-02 15:14作者:鼠來寶實驗動物

大腦衰老是老年癡呆等神經退行性疾病的生物學基礎,改善衰老的大腦功能被認為是富有前景的神經退行性疾病治療方向。在一些研究中,研究人員通過將年輕小鼠的血漿移植到衰老小鼠 (Castellano, 2017),或通過異種共生將年輕小鼠和衰老小鼠的血管連接起來 (Villeda, 2014),均能改善大腦的衰退情況,并增強學習記憶功能。但是由于血腦屏障的隔離作用,很多血液中具有改善衰老大腦功能的分子無法進入中樞。

在中樞系統中,腦脊液可攜帶功能分子引導神經祖細胞的增殖和分化過程。在年齡增長的過程中,人類腦脊液的成分不斷發生變化,最主要的表現是腦脊液中炎癥因子的增加和生長因子的減少。因此將年輕的腦脊液注入衰老大腦中,有可能改善衰老大腦的功能。但是由于腦脊液收集和移植技術存在較大難度,移植腦脊液仍具有挑戰。
2022年5月11日,來自斯坦福大學的Tony Wyss-Coray團隊在國際頂尖期刊《Nature》上發表題為“Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17”的研究論文 (Iram, 2022),發現移植年輕腦脊液通過促進少突膠質祖細胞的增殖和分化,能夠改善衰老大腦中的記憶功能。

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1. 年輕小鼠的腦脊液改善衰老小鼠的記憶并促進少突膠質祖細胞的增殖和分化

通過玻璃電極從年輕小鼠的枕骨大孔中抽取腦脊液,隨后將年輕小鼠的腦脊液(young mouse cerebrospinal fluid, YM-CSF)和人工腦脊液(artificial CSF, aCSF)通過滲透泵緩慢輸入衰老小鼠的側腦室中。

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條件恐懼訓練發現,注射YM-CSF的衰老小鼠表現出更高的僵直率(freezing rates)水平,提示衰老小鼠的記憶功能顯著增強。

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對海馬腦區進行RNA測序,發現注射YM-CSF后海馬腦區少突膠質細胞相關基因顯著上調,具體而言,促進少突膠質祖細胞(oligodendrocyte progenitor cell, OPC)分化的基因和促進髓鞘形成的基因顯著上調。使用胸腺類似物(EdU)標記分裂細胞,發現YM-CSF促進海馬腦區OPC的增殖。

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2. 年輕小鼠的腦脊液通過血清反應因子調節少突膠質祖細胞的增殖

   為了研究YM-CSF如何影響OPC的功能,研究人員使用4-硫脲苷(4-thiouridine)標記新合成mRNA,并在YM-CSF處理1小時后對OPC進行RNA測序,發現OPC中血清反應因子(serum response factor, SRF)上調最為明顯。并且在YM-CSF處理6小時的測序中,發現SRF的下游靶基因明顯上調。隨后研究人員在體外培養的OPC中敲除SRF,發現YM-CSF對OPC增殖的促進作用消失。
在體研究中發現,衰老小鼠SRF陽性的OPC數量明顯減少,SRF下游靶基因的表達顯著降低,并且OPC的增殖和分化受到明顯的抑制。在衰老小鼠注射YM-CSF之后,SRF的表達水平有所增加,SRF的下游基因明顯激活。

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3. 年輕小鼠腦脊液中的Fgf17促進少突膠質祖細胞的增殖并改善記憶功能

為了研究YM-CSF是如何影響OPC中SRF的改變,研究人員通過TRANSFAC數據庫預測了SRF的激活劑,并通過熒光素酶報告基因實驗發現成纖維細胞生長因子17(Fgf17)可明顯促進SRF的轉錄。對人類腦脊液分析發現,隨著年齡的增長腦脊液中Fgf17的表達水平明顯降低。
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在培養的OPC中加入Fgf17,發現OPC的增殖水平明顯增加。隨后用Fgf17替代YM-CSF,發現Fgf17能明顯促進海馬腦區OPC的增殖。對衰老小鼠的記憶能力進行檢測,發現注射Fgf17可顯著提升衰老小鼠的記憶水平,而注射Fgf17的拮抗劑則損傷年輕小鼠的記憶功能。最后在YM-CSF中加入Fgf17的拮抗劑,發現OPC的增殖被顯著抑制。

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總的來說,本文發現年輕腦脊液中的Fgf17通過增加海馬腦區OPC中SRF的表達,促進OPC的增殖和海馬腦區的髓鞘形成,改善老年小鼠的認知功能,為神經退行性疾病的治療和預防提供了一種新的策略。但是對于YM-CSF是否特異性影響海馬腦區,以及腦脊液中對SRF調節作用最顯著的Fgf8對OPC的增殖和記憶功能的影響仍有待研究。
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參考資料:

Castellano, J. M. et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice.Nature 544, 488–492 (2017).
Villeda, S. A. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice.Nat. Med. 20, 659–663 (2014).
Iram, T., et al.(2022). Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature, 605(7910), 509–515.
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